硒（第34号元素）是人体必需的14种微量元素之一，在人类健康中发挥着重要作用。自从施瓦茨（Schwarz）于1957年发现它是阻止肝坏死的“第三因子”以来（图1），科学家对于利用硒来改善人类健康水平的追求就从未止步。我国科学家杨光圻和于树玉分别因“硒与克山病”和“硒与肝癌”的研究成果而荣获施瓦茨奖。目前，硒已被视为与维生素、β-胡萝卜素等生化物质同等重要的生命营养素，被国内外医药学界和营养学界誉为“生命的火种”，享有“长寿元素”、“抗癌之王”的美誉。自2013年起，每年的5月17日被设定为我国的“全民补硒日”。近年来，含硒药物的研究重点逐渐从膳食硒转移到人工合成的有机小分子含硒化合物，其合理设计、高效合成与生物学研究成为了重中之重。

图1. Se与人类健康研究大事件

近期，应药物化学期刊Journal of Medicinal Chemistry 杂志Perspectives专栏编辑Nicholas A. Meanwell博士的邀请，浙江工业大学侯卫博士和上海科技大学许红涛博士以“Incorporating Selenium into Heterocycles and Natural Products─From Chemical Properties to Pharmacological Activities”为题分析了硒的特殊化学性质与其药物化学生物学性质之间的关系（图2），并通过一些典型的含硒类杂环小分子和天然产物案例分析来进行佐证，这些信息对含硒药物的合理设计具有一定的指导意义。

图2. 硒的化学性质与其药物化学生物学性质的联系。图片来源：J Med Chem

（1）ROS清除作用（图3B）：由于Se的原子半径大，其外层电子容易失去，使得-2价的含硒化合物具有优异的抗氧化作用，可以通过单电子或双电子还原机制清除活性氧（ROS）。此外，它们还可以通过激活Keap1-Nrf2-ARE信号通路来对抗氧化应激。由于ROS水平升高是炎症、缺血再灌注损伤、动脉粥样硬化和中风等疾病的典型特征，含硒药物的因其优良的ROS清除能力具有在这些疾病治疗中应用的潜力。

（2）ROS诱导作用（图3A）：较低的氧化还原电势（RSe•/RSe⁻: 0.43 V）使得-2价的含硒化合物可以在有氧条件下单电子还原氧气，相继生成超氧阴离子（O₂^•−）和H₂O₂。由于肿瘤细胞的快速分裂与增殖，表现出异常的能量代谢和比正常细胞更高的ROS水平。为了对抗更高的ROS水平，肿瘤细胞会表达更多的抗氧化蛋白（如GPx、TrxR）来最大化其抗氧化能力，这使得它们对新产生的ROS比正常细胞更加敏感。因此，含硒药物的ROS诱导能力使它们具有在抗肿瘤药物中应用的潜力。

（3）固有氧化作用：由于Se的原子半径大，Se=O双键的π键属性较弱，硒端带有较多的正电荷，使得高氧化态的含硒化合物容易被还原，这一方面为含硒前药的设计提供了契机，另一方面由于还原的过程伴随着Se-S加合物的生成，也为基于Cys残基的共价抑制剂的设计提供了机会。

（4）改善亲脂性：Se的原子半径大，极化作用强，使得含硒药物通常具有更好的脂溶性和渗透性，这一性质可能对于研发需要深层渗透的实体瘤和需要跨越BBB的脑部疾病的治疗药物具有重要意义。

（5）σ-hole引起的硫属键相互作用：Se原子的σ-反键轨道能量较低，容易与邻近的含孤对电子的N原子和O原子形成硫属键（Chalcogen bonding, ChB）相互作用，而Se-ChB的作用强度与氢键相当甚至更强。因此，合理地引入Se原子可以进一步增强药物分子与靶标的亲和力。

图3. 含硒化合物ROS清除和ROS诱导作用的机制

上述独特的化学性质与含硒药物的药理、毒理性质息息相关。希望本文对正在从事或即将从事含硒药物研究的科学家有所启发，也希望越来越多不同学科的科学家投入含硒药物研究中来，共同推动含硒药物化学生物学的发展，使得这一神秘的月亮女神（Selene）元素更好地为人类健康服务。

 文章来源X-MOL，原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Incorporating Selenium into Heterocycles and Natural Products─From Chemical Properties to Pharmacological Activities

Wei Hou*, Hongtao Xu*

J. Med. Chem., 2022, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c01859